Những mô hình này giờ đây đã trở thành nền tảng cho các nghiên cứu về protein, enzyme, dược khoa nhờ việc kết hợp mô tả cổ điển về chuyển động và cấu trúc của các phân tử cùng với mô tả lượng tử của các khu vực bên trong phân tử nơi phản ứng hóa học diễn ra.

Một phản ứng hóa học làm biến đổi một loạt các chất hóa học thành những chất khác. Cách các phản ứng xảy ra có thể được mô tả chính xác bằng cơ học lượng tử. Tuy nhiên, vấn đề ở đây là các phương trình cơ học lượng tử không thể được giải một cách chính xác, thậm chí với những phản ứng đơn giản nhất như gỉ sắt trong nước.

Do có trọng lượng rất nhỏ, các electron có thể di chuyển nhanh hơn so với các nguyên tử của phân tử trong quá trình phản ứng. Kết quả là hóa học hầu như chỉ nghiên cứu về chuyển động của các electron bên trong và giữa các phân tử liên quan trong một phản ứng. Một trong những phép tính xấp xỉ thường được áp dụng là giữ cố định các nguyên tử trong khi electron được tái phân phối. Tuy nhiên, việc mô tả sự tái phân phối của các electron quá phức tạp khiến giải pháp cơ học lượng tử vẫn được xem là không thực tế.

Các phương pháp lý thuyết được phát triển bởi Karplus, Levitt và Warshel đã giải quyết vấn đề trên bằng cách kết hợp phương pháp mô tả cổ điển và lượng tử của phân tử trong phản ứng hóa học. Để hiểu rõ hơn, chúng ta có thể lấy một ví dụ về hóa học hữu cơ.

 

Ví dụ nư một enzyme là một protein lớn khiến phản ứng của các hóa chất khác xảy ra nhanh hơn. Các enzyme có kích thước từ vài trăm đến vài ngàn nguyên tử nhưng một phần của một enzyme được kích hoạt trong phản ứng xúc tác thường chỉ liên quan đến một nhóm nguyên tử tại những vùng nhất định của cấu trúc phân tử enzyme.

3 nhà nghiên cứu nhận ra rằng chỉ có các nguyên tử này mới cần được mô tả bằng cơ học lượng tử để đưa ra những dự đoán về hoạt động của một enzyme. Đại đa số các vị trí nguyên tử và electron của enzyme hầu như không bị ảnh hưởng và tác động mà chúng gây ra trong quá trình xúc tác, chẳng hạn như năng lượng cần để bẻ cong các liên kết phân tử, có thể được mô tả bằng cơ học cổ điển.

Vào đầu những năm 1970, Karplus đã phát triển các chương trình máy tính sử dụng cơ học lượng tử để mô phỏng các phản ứng hóa học đơn giản. Tuy nhiên, phản ứng giữa các phân tử lớn hơn vẫn vượt quá khả năng đối với những siêu máy tính ngày nay.

Gần như trong cùng thời điểm, Levitt và Warshal - 2 nghiên cứu sinh tiến sĩ tại viện nghiên cứu Weizmann, Israel đã phát triển một chương trình dựa trên các mô tả cổ điển của cấu trúc hóa học. Mặc dù chương trình này mô tả rất chính xác về hình dạng của các phân tử lớn nhưng nó không hiệu quả đối với cơ học lượng tử điều dẫn các phản ứng hóa học.

Khi Warshal nhận bằng tiến sĩ vào năm 1970, ông đã tham gia nghiên cứu tại phòng thí nghiệm của Karplus tại đại học Harvard với vai trò là một nhà nghiên cứu hậu tiến sĩ cùng với chương trình mô hình hóa phân tử cổ điển mà ông đã phát minh. Họ đã quyết định cùng nhau giải quyết vấn đềmô hình hóa phản ứng giữa võng mạc và ánh sáng - một phản ứng đóng vai trò quan trọng trong khả năng nhìn của mắt người, bằng cách kết hợp một mô tả cổ điển về các quy trình xảy ra trong phản ứng với một mô tả lượng tử về các hiện tượng. Đến năm 1972, họ đã thành công với dự án võng mạc. Những năm sau đó, nhóm 3 nhà nghiên cứu đã liên tục cải tiến mô hình và chương trình mô hình hóa hóa học bằng máy tính đầu tiên ra đời.